引言：近日，我国自主研发的、靶向EGFR 20号外显子插入突变的“Ⅰ类新药”--舒沃替尼研究成果，被肿瘤领域SCI影响因子全球前十大国际顶尖期刊Cancer Discovery（IF 39.397）收录！ 此次发表的数据包括全球多中心临床研究WU-KONG1 part A研究和中国多中心临床研究WU-KONG2研究两部分。借此机会，本报特邀该文章主要研究者中国科学院大学附属肿瘤医院范云教授、北京大学肿瘤医院方健教授和北京协和医院徐燕教授，就舒沃替尼临床研究设计、研究体会发表真知灼见，展望EGFR 20号外显子插入突变精准治疗新格局。诚邀各位读者共享。 深析循证 详解舒沃替尼研究设计亮点 方健教授：WU-KONG1 part A研究和WU-KONG2研究在剂量递增组和剂量扩展组的设计基本一致，我们中心主要参加了WU-KONG2研究的相关工作。本次发表的文章不仅包含亮眼的I期研究结果，还报道了详尽的基础研究数据，如舒沃替尼的分子结构设计、肿瘤模型中的药代动力学和药效学分析等，从药理机制到临床实践，进行了全面的探索分析。 追本溯源·药代动力学特征提示潜在更佳的抗肿瘤活性及安全性 舒沃替尼以5-氨基嘧啶为母环，在C-4 位使用更灵活的苯胺基结构，从而产生对EGFR 20号外显子插入突变的高亲和力与选择性。药代动力学分析显示，舒沃替尼的人体半衰期长达50个小时，并且PK曲线平缓，因此连续用药达到稳态时，药物峰值浓度和谷底浓度差距小。这种药代动力学特征有利于舒沃替尼在体内对靶点持续抑制，还能够降低由于药物峰值浓度过高带来的不良事件发生率。相比同类产品，舒沃替尼具有潜在更好的抗肿瘤活性和安全性。 胸有成竹·转化科研实力助力快速确定舒沃替尼最佳剂量 通过前期充足的临床前研究及模型预测，舒沃替尼I期研究在设计阶段，对起始剂量和耐受剂量做出了准确预测，仅通过5个研究队列即验证了最佳剂量，减少了暴露于无效剂量组的患者数量，显著缩短了研发周期，也为患者带来更多获益。 I期研究结果提示在较低剂量下舒沃替尼即可起效，当治疗剂量≥100mg QD时，不同EGFR 20号外显子插入突变亚型的患者均可观察到疗效。此外，对伴有基线脑转移患者，舒沃替尼也表现出良好的抗肿瘤活性。当剂量达到300mg QD，能对EGFR 20号外显子插入突变的绝大部分亚型起到有效的抑制作用，ORR达48.4%。因此，最终确定“300mg QD”作为舒沃替尼中国注册临床研究推荐剂量。 全面开花·在多种突变类型患者中观察到舒沃替尼的抗肿瘤活性 虽然此次发表在Cancer Discovery的文章只公布了针对EGFR 20号外显子插入突变的疗效和安全性结果，但从整体研究数据来看，舒沃替尼在EGFR敏感突变、T790M突变、罕见突变，及HER2突变等多种突变类型患者中都初步观察到抗肿瘤活性。我们也期待这些数据今后陆续发表，为临床实践提供更多依据。 舒沃替尼亮眼研究病例分享 徐燕教授：本中心参与的舒沃替尼WU-KONG 2研究中，除纳入了EGFR 20号外显子插入突变，也纳入了EGFR敏感突变、T790M突变、罕见突变，以及HER2 20号外显子插入突变的患者，让人印象深刻的患者还是非常多的。 EGFR 20号外显子插入突变患者：给药后症状快速改善、肿瘤深度缓解 一例EGFR 20号外显子插入突变患者让我印象非常深刻：该患者确诊时临床症状已经非常明显了，比如：咳嗽、活动后气短、乏力，并且气短这种症状非常重，使患者仅能步行100米左右。影像学检查发现右肺巨大占位、多发淋巴结转移，右胸腔积液。当时给予培美曲塞联合卡铂化疗，但患者症状并无显著改善，复查CT时发现肺部病变有明显进展。在与患者及家属沟通后，该患者参加了舒沃替尼300mg QD剂量组。用药后患者临床症状迅速改善，第一次影像学评估时就发现肺部病灶明显缩小，疗效评估为大PR。 当时，这个病例让整个研究团队非常振奋，因为在既往临床经验中，这类患者接受常规化疗或联合抗血管治疗以及免疫治疗的效果都不令人满意，而这个患者接受舒沃替尼治疗后，病灶明显缩小，临床症状迅速改善，验证了舒沃替尼对于EGFR 20号外显子插入突变患者的确切疗效，也给予我们极大的信心，敦促我们尽快推进舒沃替尼Ⅱ期研究，希望能够尽早把获益带给中国患者。 EGFR TKI耐药T790M阳性患者：首例入组患者，给药后快速缩瘤，耐受性良好 我们在一代EGFR TKI治疗失败的T790M阳性患者中也观察到舒沃替尼确切疗效。当时，WU-KONG 2研究刚刚开始剂量爬坡时，入组了一例一代EGFR TKI治疗失败、T790M耐药突变的患者。当时患者已经有非常明显的咳嗽、气短等临床症状，全身多发淋巴结转移、右侧胸腔积液明显增多，并新见心包积液。 在充分知情的情况下，患者接受了舒沃替尼50mg QD的治疗，这是舒沃替尼I期爬坡研究的最低剂量，也是中国研究的首例患者。首次给药的场景仍然记忆犹新，这个患者的治疗效果也牵动着我们每一位研究者的心。在第6周评估时，CT结果显示淋巴结明显缩小，胸腔积液和心包积液显著减少，更让人振奋的是该患者的肺部病灶几乎完全消失，疗效评估为深度缓解的大PR，而且患者几乎没有任何不良反应。 目前，王孟昭教授带领我们团队开展了研究者发起的研究--WU-KONG15研究，也将进一步探索T790M阳性的患者经过三代EGFR-TKIs治疗后应用舒沃替尼治疗的临床疗效。 EGFR TKI耐药T790M阴性患者：多线治疗失败后，舒沃替尼仍可明显缩瘤、改善临床症状 一、二代EGFR TKI失败的患者，约有50%的患者会发生T790M耐药突变，三代EGFR TKI一定程度上解决了T790M耐药突变问题。但一、二代EGFR TKI治疗失败、T790M阴性的患者，仍然缺乏有效的靶向治疗手段，但我们在WU-KONG2研究中观察到舒沃替尼对此类患者的疗效。近期，我们的研究中就入组了这样一例患者。 该患者于2017年确诊为EGFR敏感突变的晚期肺腺癌，一代EGFR TKI治疗耐药后，基因检测结果提示T790M阴性。反复多线化疗2年余，去年6月因骨转移、脑转移再次进展，患者再次尝试一代EGFR TKI治疗，但疗效欠佳。 在充分知情的情况下，患者参加了舒沃替尼临床研究，并从2021年12月开始用药，治疗四周后临床症状得到明显缓解，尤其骨痛症状，明显改善，已停用止痛药，疗效评估为PR。该患者目前还在舒沃替尼治疗中，我们期待患者能在舒沃替尼治疗中取得长期生存获益。 HER2突变型患者：罕见突变靶点亦有疗效，持续缓解，长期获益 尽管EGFR是中国NSCLC最主要的突变类型，但仍有少部分患者伴有HER2突变，这类患者在目前的临床实践中缺乏有效的治疗手段。舒沃替尼WU-KONG 1和WU-KONG 2研究针对这部分患者也做了初步探索，本中心也有一例HER2突变的患者入组。 该患者于2020年5月确诊HER2 20号外显子插入突变型晚期肺腺癌，一线化疗的最佳缓解情况为SD，治疗6周期后出现肺内多发转移、骨转移。在充分知情的情况下，患者入组舒沃替尼300mg QD剂量组，经过一段时间治疗，患者肺部病灶明显缩小，达到PR。目前患者仍在舒沃替尼治疗中，PFS已经超过1年半，也是非常不容易的。 EGFR 20号外显子插入突变亚型繁多，其空间位阻效应与EGFR野生型相似，导致现有的1-3代EGFR TKI对这类患者疗效欠佳，也增加了针对该靶点的临床药物开发难度。 客观缓解率高达48.4%，临床应用前景值得期待 此次在Cancer Discovery上发表的舒沃替尼I期研究数据，主要公布了56例携带EGFR 20号外显子插入突变的晚期NSCLC患者的疗效分析结果。 在剂量爬坡组共设计了5个剂量组，其中300mg剂量组是舒沃替尼中国注册临床研究的推荐剂量。相比于其他剂量组，300mg剂量组基线伴有脑转移患者比例最高（49%），基础状况相对较差，ECOG PS 1分患者比例（70.6%）超过总体人群（61.8%）。但从研究结果来看，300mg剂量组展现出良好的疗效：ORR高达48.4%，DCR达90.3%。至数据截止日，中位DoR、中位PFS、中位OS均未达到，研究还在随访中。 整体安全性良好，口服用药，临床应用更方便 安全性分析集共纳入102例携带EGFR或HER2突变的患者，整体而言，舒沃替尼不良反应谱与传统EGFR TKI类似，无特殊不良反应。因严重不良事件导致永久停药和减剂量的比例较低，不良反应可控，整体安全性良好。 除此之外，舒沃替尼作为口服制剂，无需预处理，也无需根据体重调整剂量，具有较高的治疗依从性，临床应用更方便。 中、美双“突破性疗法认定”，未来可期 虽然EGFR 20号外显子插入突变发生率较低，但中国非小细胞肺癌患者基数庞大，EGFR 20外显子插入突变人群的数量不容忽视。国内尚无该适应症的药物上市，临床实践中仍缺乏有效的治疗手段。 舒沃替尼凭借优秀的研究数据，分别于2020年和2022年获得中、美两国“突破性疗法认定（BTD）”，这也是迄今肺癌领域首个且唯一获得中、美双“突破性疗法认定”的国创新药。目前，舒沃替尼已有多项关键性临床研究正在进行，其中中国注册研究（WU-KONG6研究）入组已接近尾声，作为研究者，也非常期待该研究结的公布。 相信伴随着舒沃替尼更多研究结果的公布，EGFR 20号外显子插入突变型晚期NSCLC的治疗格局与患者预后必将得到极大的改善，未来可期。 范云教授 中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院） 胸部肿瘤内科主任，主任医师，博导 中国临床肿瘤学会理事 方健教授 胸部肿瘤内二科 科主任 主任医师 、硕士研究生导师 北京肿瘤防治研究会 副会长 北京肿瘤防治研究会 肺癌分委会 主任委员 中国老年学学会老年肿瘤专业委员会分子靶向委员会副主任委员 中国老年学学会老年肿瘤专业委员会肺癌委员会委员 CSCO血管靶向治疗专家委员会委员 中国抗癌协会化疗专业委员会委员 中国抗癌协会老年专业委员会执行委员 国家药监局药品审评专家 徐燕 副教授 硕士研究生导师 北京协和医院呼吸与危重症医学科 主任助理 擅长肺部恶性肿瘤的诊断和治疗 研究领域集中于肺癌诊治及中枢神经系统转移 发表各类医学论文九十余篇，总影响因子超过300分。 《Thoracic Cancer》 编委 《中国肺癌杂志》青年编委 中华医学会呼吸病学分会 青年学组 委员 中国医药教育协会肺部肿瘤专委会 青委 常务副主任 中国抗癌协会肿瘤转移专业委员会 青年委员会 委员 中国抗癌协会肿瘤肺癌专业委员会 青年委员会 委员 北京肿瘤防治研究会 委员
立足临床
范云教授展望未来，舒沃替尼有望解决肺癌领域临床未尽之需
中国临床肿瘤学会小细胞肺癌专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会患者教育专家委员会副主任委员
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会常委
浙江省抗癌协会肿瘤内科专委会主任委员
浙江省医师协会肿瘤精准治疗专委会主任委员
浙江省医学会肿瘤学分会副主任委员
（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）
